Le Groupe d’Immuno-Oncologie d’Unicancer

Créé en 2016, le groupe d’Immuno-Oncologie d’Unicancer (GIO) incarne le désir puissant d’Unicancer de jouer un rôle majeur dans la recherche sur l’immunothérapie des cancers. Ce groupe, qui rassemble des chercheurs et cliniciens renommés travaillant dans les domaines de l’immunologie et de l’oncologie, offre un cadre pour des échanges riches. Le GIO s’intéresse aux inhibiteurs de checkpoint et à leur association avec la radiothérapie, la chimiothérapie ou des traitements ciblés. Le périmètre de recherche de ce groupe s’étend aussi à d’autres agents d’immunothérapie susceptibles d’améliorer la prise en charge des patients (thérapie cellulaire, allogreffes, vaccins thérapeutiques).

Le GIO, en tant que groupe transverse, interagit étroitement avec les autres groupes tumeurs et transverses d’Unicancer ainsi qu’avec un des groupes d’experts associés, le Groupe de Pharmacologie Clinique Oncologique (GPCO), regroupant ainsi leurs réseaux respectifs ainsi que leur expertise biologique, méthodologique et technique, avec pour objectif de mener des études cliniques innovantes et stratégiques avec une forte composante translationnelle.

Au sein du GIO, a été créée en 2019, une Task force biologique multidisciplinaire composée d’experts immunologistes, biologistes, pathologistes, pharmacologues et bio-informaticiens exerçant dans différent(e)s plateformes/laboratoires d’analyses au sein des CLCC et hors CLCC.  Son objectif est, d’une part, être force de proposition pour les études ancillaires adossées aux essais cliniques d’immunothérapie d’Unicancer en termes d’organisation de la collection biologique des échantillons et définition des analyses biologiques, et d’autre part, fédérer un réseau d’experts en immuno-oncologie au niveau national pour une optimisation des études translationnelles.

La Task force s’est structurée et organisée en 3 groupes de travail (WG) :

• WG « Analyses in situ du microenvironnement tumoral »
• WG « Analyses du sang »
• WG Analyses bio-informatiques

La mission de chaque groupe de travail est de répertorier les expertises en termes de technologies/ savoir-faire/ domaines d’intérêt/ capacités d’analyses, d’identifier les complémentarités entre les différentes équipes, d’harmoniser les pratiques de collection et de traitement d’échantillons des essais, et de permettre in fine l’émergence d’un réseau d’expertises qui pourrait être mis au service de notre communauté.

6 essais cliniques en cours, avec plus de 1 000 patients inclus dans des essais promus par Unicancer

4 projets translationnels en cours

5 Publications, 20 communications lors de congrès internationaux dont 5 communications orales

Le GIO agit sous la gouvernance d’un comité directeur composé de membres issus de diverses spécialités (oncologues médicaux, anatomopathologistes, biologistes, immunologistes, statisticiens, etc.) et ayant une expérience pertinente de l’immunothérapie anticancéreuse et de l’immunologie tumorale. Ses membres représentent les diverses institutions (CLCC, hôpitaux universitaires, centres privés, etc.) participant aux essais cliniques et à la définition de la stratégie du groupe.

Les principales missions du comité directeur sont de :

• Définir les orientations stratégiques, lancer et organiser des programmes de recherche innovants dans le domaine de l’immuno-oncologie
• Évaluer les propositions d’études avant leur validation, conformément aux procédures habituelles d’Unicancer
• Valider la valeur scientifique des études
• Proposer et construire des essais cliniques/études auxiliaires/enquêtes prospectifs ou des études rétrospectives
• Promouvoir la participation de tous au travail coopératif
• Mener des études cliniques nationales et internationales en immuno-oncologie
• Identifier et faire participer en amont tous les experts à la conception des études

Pr Frédérique PENAULT-LLORCA, Présidente du Groupe GIO et Directrice Générale du Centre Jean Perrin

Priorités stratégiques :

• Développer des programmes d’immunothérapie innovants donnant aux patients accès à de nouvelles thérapies
• Développer et évaluer des stratégies thérapeutiques impliquant des médicaments d’immunothérapie 
• Identifier les biomarqueurs associés à une réponse thérapeutique pour mieux cibler le traitement sur les répondeurs potentiels et rationaliser les associations de traitements
• Mieux comprendre les mécanismes de la résistance au traitement, qu’elle soit innée ou acquise
• Décrire la toxicité liée au traitement à long terme en conditions réelles et identifier les facteurs de risque associés par le biais de larges études de cohorte menées à l’échelle nationale
• Promouvoir le développement d’immunothérapies dans des indications orphelines.

L’objectif du programme AcSé Immunothérapie est d’évaluer l’efficacité et la toxicité des traitements avec des anticorps monoclonaux anti-PD-1 pour les patients atteints de maladies rares.

A ce programme est adossée la recherche ancillaire AcSé Cible dont l’objectif est d’identifier des biomarqueurs qui permettent d’identifier les patients qui ne tireront pas de bénéfice à une immunothérapie par anti-PD-1.

AcSé Nivolumab & AcSé Pembrolizumab

En 2017, sous l’égide du programme AcSé de l’INCa, Unicancer a lancé AcSé immunothérapie, des essais jumeaux visant à évaluer des traitements anti-PD1 (nivolumab et pembrolizumab) chez 650 patients atteints de cancers rares spécifiques. La coordination scientifique est assurée par le Pr Aurélien Marabelle et le Pr. Christophe Massard du département innovation, thérapeutiques et essais précoces (DITEP) de Gustave Roussy, avec le soutien des groupes du réseau cancer rare de l’INCa. L’institut national français du cancer (INCa), la Ligue Nationale contre le cancer et nos partenaires industriels (Bristol-Myers Squibb et MSD France) fournissent les traitements et le soutien financier.

Ces études « panier » de phase II fournissent à des patients souffrant de cancers spécifiques rares, métastatiques ou localement avancés, pour lesquels aucune autre option thérapeutique standard ou expérimentale n’est disponible, un accès à des inhibiteurs du checkpoint immunitaire. Les objectifs de ces études sont d’évaluer l’efficacité et la sécurité d’emploi du traitement dans chaque cohorte et d’identifier des facteurs prédictifs de réponse.

AcSé nivolumab

Coordonnateur : Pr Aurélien MARABELLE – Gustave Roussy

269 patients inclus

6 cohortes

• Carcinome rénal à cellules non claires
• Cancer rare de la tête et du cou
• Cancer rare de la peau
• Cancers non-colorectaux avec instabilité des microsatellites
• Cancer pénien
• Cancers avec mutation du gène POLE

AcSé pembrolizumab

Coordonnateur : Dr Caroline EVEN – Gustave Roussy

334 patients inclus

7 cohortes

• Sarcome rare
• Cancer ovarien rare
• Lymphomes primitifs du système nerveux central
• Cancer rare de la thyroïde
• Cancer neuroendocrinien malin rare
• Cancer des cellules germinales
• Lymphome à cellules NK/T

Fin des inclusions en décembre 2020.

Fin de ces 2 essais en décembre 2023.

Les résultats de certaines cohortes ont d’ores et déjà été publiés :

• Cohorte POLE :  Cancer Discov (2022) 12 (6): 1435–1448. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0521
• Cohorte Peau :
  European Journal of Cancer (2022) 177: 103-111 https://doi.org/10.1016/j.ejca.2022.09.013
  • Cancer Immunol Immunother:  2023 Aug;72(8):2649-2657 https://doi.org/10.1007/s00262-023-03449-9
• Cohorte Sarcome : Lancet Oncol :  2023 Aug;24(8):892-902. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00282-6

AcSé CIBLE : Programme ancillaire

Coordonnateur : Pr Aurélien MARABELLE – Gustave Roussy

Soutien financier :  Ligue Nationale contre le cancer

 Ce programme ancillaire propose d’adopter une approche plus pragmatique de la question des biomarqueurs dans l’immunothérapie, en se concentrant sur des facteurs susceptibles de constituer des contre-indications au traitement par antagonistes de PD-1, pour permettre aux cliniciens d’identifier les patients pour lesquels le traitement pourrait ne pas avoir d’effet, voire même avoir un effet délétère (toxicité sans efficacité, hyperprogression paradoxale, etc.).

Une analyse multi-paramétrique des caractéristiques cliniques, biologiques et radiologiques des patients du programme AcSé traités par anti-PD-1 (nivolumab ou pembrolizumab) sera réalisée afin d’identifier une association de facteurs fortement corrélée à un échec précoce du traitement par le nivolumab ou le pembrolizumab. 200 patients des deux essais AcSé seront regroupés et analysés ensemble (« cohorte découverte »), indépendamment du type de tumeur, afin de développer une signature ou une combinaison de marqueurs prédictive de l’échec du traitement. La fiabilité de cette signature pour prévoir l’issue clinique sera testée chez les 300 patients supplémentaires du programme AcSé en plus des 200 premiers patients (« ensemble de validation »).

Ce projet ancillaire fournira des outils cliniques pratiques pour réserver la prescription de ces traitements coûteux aux patients pour lesquels des bénéfices sont attendus, tout en empêchant l’exposition de patients sans espoir que l’immunothérapie soit efficace, à des événements indésirables immunologiques. De plus, les résultats de ce travail collaboratif mettront en lumière de nouvelles voies biologiques responsables de la résistance primaire aux anti-PD1 et identifieront de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Dans le cadre de la stratégie décennale de lutte contre les cancers 2021-2030, l’INCa a lancé le nouveau programme de recherche AcSé qui s’ouvre à des essais multi-bras, multi-cibles et multi-médicaments. L’objectif étant de répondre aux questions de recherche clinique actuelles posées par les dernières thérapies ciblées autorisées et fournir à un plus grand nombre de patients, dans un cadre optimisé et sécurisé, des traitements innovants jusqu’alors réservés à un nombre limité de patients. 

Pan-MSI-ACSE est le premier essai clinique de ce nouveau programme, promu par Unicancer et coordonné par le Professeur Thierry ANDRE à l’Hôpital Saint-Antoine en collaboration avec GSK.

C’est un essai novateur ouvrant de nouvelles perspectives de traitement par immunothérapie dans des tumeurs avec une instabilité des microsatellites (MSI) ou une déficience de la réparation des mésappariements (dMMR), autres que celles du côlon et de l’endomètre et pour lesquelles le traitement par immunothérapie n’est pas encore autorisé en France.

Pan-MSI-ACSE

Coordonnateur : Pr Thierry ANDRE – Hôpital Saint-Antoine – Paris

Co-coordonnateur : Pr François Ghiringhelli, Centre Georges François Leclerc – Dijon

Soutien financier : INCa & GSK

Essai de phase II ouvert, randomisé, multicentrique et comparatif évaluant l’activité d’une immunothérapie anti-PD1, le dostarlimab, par rapport à la chimiothérapie standard, en tant que traitement de première ligne du cancer localement avancé (non résécable) ou métastatique chez les patients atteints de cancer présentant une instabilité des microsatellites (MSI) ou une déficience de la réparation des mésappariements (dMMR) (non-colorectal et non-endométrial).

8 cohortes

• Adénocarcinome duodénal et de l’intestin grêle,
• Adénocarcinome gastrique et de la jonction œso-gastrique avec un score positif combiné (SPC) <5,
• Adénocarcinome du pancréas,
• Adénocarcinome de l’ampoule de Vater,
• Carcinome de la glande surrénale,
• Cancer primitif inconnu,
• Carcinome neuroendocrine (Grade 3) de toutes localisations,
• Sarcome des tissus mous à l’exception des tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST).

L’essai ouvrira en T2 2024 et sera mené dans 25 centres à travers la France. Un total de 120 patients est attendu pour être inclus dans cet essai, représentant une étape significative dans la quête de nouvelles options thérapeutiques contre le cancer.

L’institut national français du cancer (INCa) fournit le soutien financier et notre partenaire industriel (GlaxoSmithKline) fournit le traitement ainsi qu’un soutien financier pour la collection biologique de la recherche ancillaire.

AcSé Niovolumab & AcSé Pembrolizumab

Voir rubrique « Programme AcSé Immunothérapie »

Pan-MSI-ACSE

Voir rubrique « Nouveau programme AcSé »

REMISSION

Rapid Evaluation of Molecular & Immune Status for Stratified Immunotherapies in Oncology

Coordonnateur : Pr Aurélien Marabelle, Gustave Roussy

Projet lauréat du RHU 2023 d’une grande ampleur qui réunira un consortium multidisciplinaire composé de laboratoires pharmaceutiques, de sociétés de biotechnologie pharmaceutique, de sociétés savantes, d’organismes de recherche scientifique, d’universités et dans lequel Unicancer est partenaire et jouera un rôle central en sa qualité de promoteur de deux « Master Protocols ».

Le profil onco-immunologique de chaque patient sera établi dans un délai très court dans le cadre du projet « PORTRAIT » grâce à l’analyse d’échantillons frais collectés prospectivement auprès de plus de 1000 patients atteints de divers types histologiques de cancer. En fonction des résultats de ce profil immunitaire et moléculaire, le patient sera orienté vers une des cohortes thérapeutiques dédiées des 2 Mater Protocols pour un traitement rapide adapté à son immunité : 

• NEOREM : thérapie néo adjuvante pour les tumeurs localisées :
• Neo-adjuvant Adaptive Master Trial for Localized Cancers with Rapid Evaluation of Molecular & Immune Status for Stratified Immunotherapies in Oncology
• METAREM : traitement des cancers avancés.
• Adaptive Master Trial for Advanced Cancers with Rapid Evaluation of Molecular & Immune Status for Stratified Immunotherapies in Oncology

Ce projet permettra ainsi de :

• Fournir de nouvelles informations sur les mécanismes d’échappement immunitaire des cellules cancéreuses,
• Trouver de nouvelles cibles ou voies thérapeutiques spécifiques ou non des tumeurs,
• Développer les connaissances sur l’immunologie du cancer et favoriser les interactions entre le monde universitaire et l’industrie.

MOIO 

Coordonnateur : Dr Gwenaëlle GRAVIS – Institut Paoli-Calmettes –Marseille

Essai pragmatique et stratégique de désescalade thérapeutique pouvant changer les pratiques actuelles dans le suivi thérapeutique des patients atteints de certaines tumeurs métastatiques ou localement avancées en réponse partielle ou complète aux immunothérapies.

MOIO est un essai académique de phase 3 multicentrique, randomisé et contrôlé en ouvert, évaluant la non-infériorité d’un schéma posologique d’immunothérapie (IO) d’intensité réduite par rapport au schéma d’IO standard chez les patients présentant une tumeur localement avancée ou métastatique en réponse partielle ou complète après 6 mois de traitement d’IO standard (en monothérapie ou en association avec d’autres traitements standards).

12 cohortes

• Cancer du poumon,
• Cancer du rein (sauf les patients ayant un score pronostic IMDC favorable sous combinaison IO/TKI),
• Cancer de la tête et du cou,
• Carcinome urothélial,
• Cancer du sein triple négatif,
• Cancer de Merkel,
• Mélanome (en réponse partielle),
• Carcinome hépatocellulaire,
• Carcinome colorectal avec instabilité microsatellitaire [MSI],
• Carcinome épidermoïde de l’œsophage,
• Carcinome de l’endomètre,
• Cancer du col de l’utérus.

Si l’hypothèse de non-infériorité de la survie sans progression avec une réduction de la dose intensité de l’immunothérapie est vérifiée, pour des patients en rémission partielle ou complète après 6 mois d’immunothérapie standard, cela pourrait remplacer le traitement standard et avoir un impact médico-économique positif permettant une diminution des coûts du traitement et de la toxicité et une meilleure qualité de vie des patients. Ces nouvelles modalités d’administration pourraient également diminuer l’encombrement des hôpitaux de jour.

L’essai est ouvert aux inclusions depuis mars 2022 pour une durée de 36 mois. Un nombre total de 646 patients est attendu dans cet essai. 

Cet essai a fait l’objet de communication en 2022 aux congrès de l’ASCO et de l’ESMO. Un article méthodologique a été publié dans le journal BMC Cancer 23, 393 (2023). https://doi.org/10.1186/s12885-023-10881-8

DURVALUNG

Coordonnateur : Dr Elisa GOBBINI – Institut Curie -Paris

Oncologue Radiothérapeute : Pr Jérôme DOYEN : Centre Antoine Lacassagne – Nice

Essai académique de phase II en ouvert, multicentrique, randomisé évaluant l’immunothérapie par durvalumab en traitement de maintenance après une chimio-radiothérapie thoracique (CRT) versus la surveillance chez les patients fragiles atteints d’un cancer du poumon à petites cellules de stade limité et naïfs de tout traitement avant l’initiation de la CRT concomitante ou séquentielle standard.

L’essai est ouvert aux inclusions depuis mars 2023 et prévoit d’inclure 110 patients dans une trentaine de centres en France.

• MOIO
• DURVALUNG
• Pan-MSI-ACSE

Le synopsis « Grand public » de l’étude Pan-MSI-ACSE est à retrouver ici.

Deux représentants patients sollicités pour revue/avis sur des projets du groupe Immuno-Oncologie :

• Michaël Wingler, MRCP
• Yannick Piau, MRCP

Toute personne spécialisée dans l’immuno-oncologie peut proposer une étude. Le comité directeur du GIO dispose de tous les experts qui peuvent vous aider à développer votre projet.

Les critères d’acceptation/refus d’une étude/d’un essai à développer au sein du GIO sont transparents :

• Adéquation ou non à la stratégie du groupe,
• Innovation et originalité,
• Faisabilité médicale, technique et financière.

Circuit pour le développement de nouveaux tests/études :

Le synopsis doit comprendre : titre et acronyme, objectifs, critères d’évaluation, critères d’inclusion et d’exclusion, plan de l’étude, traitements à l’étude s’il y a lieu, contexte scientifique, hypothèses statistiques, coûts estimés (si disponibles) et type de soutien financier envisagé.

Le synopsis peut être rédigé en anglais.

Les propositions restent confidentielles au sein du comité directeur du GIO. Tous les membres ont signé un accord de confidentialité.

Le responsable du projet sera invité à présenter sa proposition lors d’une réunion du comité directeur.

Après validation, l’essai peut être mis en place avec l’aide de l’unité projet R&D d’Unicancer.